随着科学研究的不断开展,更多有效且更安全的药物被研发出来,相继投入到ITP的治疗当中。TPO-RAs在ITP治疗中就有不错的效果,减小药物对患者的生活质量和负担的影响一直是医学领域想要达成的目标,TPO-RAs能否减停并且长久维持疗效呢?TPO-RAs如何减停呢?本期邀请中国医学科学院血液病医院陈云飞教授分享TPO-RAs类药物如何减量。
陈云飞 教授
原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病,其主要发病机制为细胞免疫和体液免疫异常活化共同介导的血小板和巨核细胞产生血小板不足。ITP发生出血的风险增加,会严重影响患者的生活质量,有研究表明,ITP患者生活质量和癌症患者相近,在某些情况下甚至更差。2019年ITP国际工作组共识报告和2020年成人ITP诊治中国指南均指出,该疾病的治疗目标为维持血小板计数在安全水平、减少出血事件、实现治疗毒性的最小化和提高生活质量。
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血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)是ITP二线治疗新选择,能升血小板、降低出血风险和改善患者生活质量,长期治疗有70%-80%的患者获得持续反应[1]。目前国内可治疗ITP的TPO-RAs包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕及罗普司亭,近期阿伐曲泊帕关于治疗ITP的Ⅲ期临床研究得到了良好的治疗效果,并且一项荟萃分析的结果认为阿伐曲泊帕以相同甚至具有小优势的治疗效果和更低的不良反应综合更优。
由于TPO-RAs停药后血小板计数会在1-2周内回到基线水平,因此需要长期持续用药以维持血小板计数在安全范围。虽然TPO-RAs的长期和短期治疗相比,没有发现新的安全性问题,即便阿伐曲泊帕避免了肝损害问题并能够与食物同服,但大多数TPO-RAs依旧会导致肝损害,或需要避免药物与食物同服,有的需要皮下注射,并且长期使用会有发生血栓栓塞(6%)和骨髓纤维化甚至严重到死亡的风险,即便停药也不能逆转,这影响着患者生活质量和生命安全。另外,长期用药也带给患者较大的经济负担。 近10年的临床应用中,已经有研究显示,停用TPO-RA后,不采取其他伴随用药,20%-30%患者血小板反应能够持续维持。一项西班牙的大型回顾性研究纳入508例进行艾曲泊帕后停药的患者,结果显示14.6%(74/508)的患者在停药至少6个月实现了无治疗缓解(TFR),38例患者在停药至少36个月后仍然能够保持TFR[2]。目前关于TPO-RAs停药的研究多为回顾性分析,并且大多数研究分析的数据比较少。虽然既往脾切除治疗对TPO-RAs减停的效果可能具有一定的影响,不过,总体来说,有计划地、有选择地在ITP患者在达到(完全缓解)CR或(部分缓解)PR后进行减量或停药是一种可行的方法。
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由于ITP这类疾病的特殊性,如果患者有减停的需求,盲目或独自减停在我们看来是非常危险的,很容易发生出血等危机状况,因此服用TPO-RAs治疗的患者应该在医生指导下和病情监测下缓慢减停。而目前对ITP的减停的具体标准方法,临床医生并没有一个统一的认识,不过不同国家的学者也给出了一些方案。 ●减频次不减剂量:有国外学者选择在病人中开展缓慢提高患者每次服用药物的间隔时间,直至以很低的服用次数仍然能够维持血小板数目稳定时停药。例如患者在初始治疗效果稳定一段时间后,可以不改变剂量,每周服用5次持续两周,观察病情;再每周服用4次持续两周,观察病情;直到每周服用一次时血小板仍然能稳定的处在一个安全的范围内时停药。不过要注意每次服药的间隔应该比较固定且合理,不要停三天再服用四天。一项采用这种方式减停的研究中,10例患者中有3例患者能够长期停用药物[3]。
图源[3]
●减剂量不减频次:
欧洲血液学工作组2018年在ITP二线治疗的建议中提到,如果血小板长期稳定(接受艾曲泊帕治疗稳定时间大于4个月,罗普司亭至少12个月),可以尝试在数月内缓慢减量,剂量方面,在维持血小板计数大于50×109/L的情况下,艾曲泊帕每周减少10%~20%,罗普司亭则每2周减少1μg/kg[4]。两项不同药物的研究中,29%或31.2%(艾曲泊帕vs罗普司亭)的患者能够长期维持TFR。
图源[4]
●先降低剂量再减少频次:意大利学者Zaja等11人成立的专家小组2019年提出建议满足以下标准可进行减量/停药:具有稳定的血小板计数(>50×109/L)持续至少6个月,并且无伴随的相关治疗和出血事件。具体方法为:艾曲泊帕每2周减量25mg,减至最小剂量25mg后,每2天服用1次治疗2周,之后减为每4天服用一次直至停药。罗普司亭每2周减量1μg/kg,减量至每周1μg/kg,之后减为每2周1μg/kg,再逐渐减为每3周1μg/kg,直至停药。采用此种方法方式在2个月内较快停用艾曲泊帕的ESTIT研究中,38%的患者在6个月后仍然达到TFR[5]。
图源[5]
另一项涉及TPO-RAs减停的研究中,约有50%以上的患者在停药后获得了长期缓解,比其他研究数据的结果更高,分析认为由于纳入标准的不同,可能对TPO-RAs初始反应更迅速,维持治疗需要的剂量更低以及进行药物治疗达一年以上的患者在停药后能获得更长久的无治疗缓解。这也提示这类药物对患者免疫的调节可能有潜在作用[6]。欧洲一项纳入了121名学者的调查在一些关于TPO-RAs减停疗程中达成了一部分小范围共识:●对于达到并保持安全血小板计数至少6个月或更短时间(2~3个月)的患者以及血小板计数高于100×109/L的患者,可以考虑缩减。●患者应该参与尝试缩减和停止的决定。●TPO-RAs逐渐减少的过程应该持续至少2~3个月,在某些情况下应该更长时间。●减停期间患者血小板的监测间隔不应超过4周。●如果患者经历了任何出血事件并且血小板计数下降超过50%,则应该重新引入相同的最小剂量的TPO-RAs。●当患者的血小板计数降至30×109/L以下时,患者可被认为是复发。●患者在停药前的血小板计数是唯一已知的成功停药的预测因素[7]。
陈云飞教授分享的TPO-RAs减量目前的相关研究和可能的减停方法为我们治疗ITP,提高患者的生活质量和降低经济负担都提供了更多的可能,想来将来更具体和更本土化的研究会有一个标准的方案帮助大家解决问题。
参考文献:
[1]冉思扬.血小板生成素受体激动剂停药研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(38):2-4.DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2019.38.002.
[2]Gonzalez-Lopez T J, Fernandez-Fuertes F, Pascual Izquierdo M C, 等. Long Term Discontinuation of Eltrombopag after Remission in Primary Immune Thrombocytopenia: 8-Year Follow-up Data from 15 Spanish Centers[J]. Blood, 2019, 134(Supplement_1): 2352–2352.
[3]Al‐Samkari H, Kuter D J. An alternative intermittent eltrombopag dosing protocol for the treatment of chronic immune thrombocytopenia[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2018, 84(11): 2673–2677.
[4]Matzdorff A, Meyer O, Ostermann H, 等. Immune Thrombocytopenia - Current Diagnostics and Therapy: Recommendations of a Joint Working Group of DGHO, ÖGHO, SGH, GPOH, and DGTI[J]. Oncology Research and Treatment, 2018, 41(Suppl. 5): 1–30.
[5]Zaja F, Carpenedo M, Baratè C, 等. Tapering and discontinuation of thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia: Real-world recommendations[J]. Blood Reviews, 2020, 41: 100647.
[6]Guillet S, Crickx E, Azzaoui I, Chappert P, Boutin E, Viallard JF, Rivière E, Gobert D, Galicier L, Malphettes M, Cheze S, Lefrere F, Audia S, Bonnotte B, Lambotte O, Noel N, Fain O, Moulis G, Hamidou M, Gerfaud-Valentin M, Marolleau JP, Terriou L, Martis N, Morin AS, Perlat A, Le Gallou T, Roy-Peaud F, Robbins A, Lega JC, Puyade M, Comont T, Limal N, Languille L, Zarrour A, Luka M, Menager M, Belmondo T, Hue S, Canoui-Poitrine F, Michel M, Godeau B, Mahévas M. Prolonged response after TPO-RA discontinuation in primary ITP: results of a prospective multicenter study. Blood. 2023 Jun 8;141(23):2867-2877. doi: 10.1182/blood.2022018665.
[7]Barlassina A, González-López TJ, Cooper N, Zaja F. European Delphi panel to build consensus on tapering and discontinuing thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia. Platelets. 2023 Feb 21:2170999. doi: 10.1080/09537104.2023.2170999.
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