原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。临床表现为无症状血小板减少、皮肤粘膜出血、严重内脏出血甚至致命性颅内出血。
经过多年的科学研究与临床应用，ITP的诊断与治疗也有新的进展。具体都有了哪些新思路、新流程呢？那么就让我们跟着山东大学齐鲁医院血液科石艳教授一起“捋捋清”！
病例一：
患者，女，28岁，因“诊为ITP6年，加重1月“于2018.06.04入院。6年前因反复鼻衄，查血发现PLT减少（9~29×109/L）诊断为ITP，给予大剂量地塞米松冲击治疗，效果可，1年前患者怀孕后血小板再次下降，妊娠期间口服泼尼松15～30mg治疗，血小板波动于3～14×109/L，2个月前给予大剂量丙种球蛋白治疗，血小板升至51×109/L，患者顺利分娩1子，1月无明显诱因的阴道出血量增加，伴头晕乏力。
➢血常规：WBC 7.73×109/L，RBC 1.68×1012/L，Hb 47g/L，PLT 5×109/L。
➢风湿系列：抗核抗体谱+抗磷脂抗体+抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺功能及抗体均阴性。
➢病毒筛查：乙肝五项及丙肝抗体均为阴性。HIV、CMV、EBV阴性。
➢骨髓穿刺：巨核细胞156个，符合ITP。染色体：正常核型。
➢诊断：1. 原发免疫性血小板减少症
（ITP）
2.重度贫血
➢分期：持续性ITP（确诊后3～12个月血小板持续减少）
➢治疗：rhTPO+地西他滨（2018.06.08，2018.07.02，2018.07.19），效果不佳，参与海曲泊帕临床试验，效果可。试验结束后血小板再次下降并月经增多，口服艾曲泊帕25mg qd治疗，效果可。
患者于2021.05.18因“意识不清半小时”入神经内科急诊治疗。
➢血常规：WBC 11.0×109/L，Hb 126g/L，PLT 12×109/L。
➢颅脑CT：脑梗塞
➢风湿系列：抗核抗体1：80+，类风湿因子 69.06 IU/mL，抗磷脂抗体IgA 18.40 U/mL，IgG 22 U/mL，抗β2糖蛋白1抗体IgA 15.5 RU/mL，IgG 106.9 RU/mL
➢诊断：1.抗磷脂抗体综合征
2.继发免疫性血小板减少症
病例二：
患者，男，25岁，因“自幼鼻衄，发现血小板减少”就诊。患者自幼鼻衄，查血发现血小板减少，最低2×109/L，诊断为ITP，曾用激素、丙球、他克莫司等治疗，效果差，应用艾曲泊帕治疗血小板可升至正常，近来血小板再次下降至38×109/L。
➢无家族史
➢风湿系列：抗核抗体谱+抗磷脂抗体+抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺功能及抗体、乙肝五项及丙肝抗体均为阴性。HIV、CMV、EBV阴性均阴性。
➢骨髓穿刺：巨核细胞108个，成熟障碍。染色体：正常核型。
➢诊断：遗传性血小板减少症
病例三：
患者，男，61岁，因“发现血小板减少4月余，间断便血2月“就诊。4个月前因皮肤紫癜去当地医院就诊，查血发现血小板2×109/L，风湿免疫、病毒相关检查均阴性，骨髓细胞学增生活跃，巨核细胞429个，以颗粒型巨核细胞为主，诊断为ITP。给予激素、升血小板胶囊等治疗，血小板升至63×109/L，激素减量后再次下降，加用达那唑、艾曲泊帕50mg、双醋瑞因治疗，血小板回到正常，但激素减到15mg/d，血小板再次下降，并出现便血，艾曲泊帕升至75mg/d，无效，改为阿伐曲波帕20mg qd，治疗3周仍无效，入我院。
➢无家族史
➢风湿系列：抗核抗体谱+抗磷脂抗体+抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺功能及抗体、乙肝五项及丙肝抗体均为阴性。HIV、男性肿瘤系列均阴性。
➢诊断：1.大颗粒淋巴细胞白血病
2.继发性免疫性血小板减少
那么以上这三位患者下一步该如何诊断、治疗呢？
目前，ITP的诊断仍基于临床排除法，需除外其他原因所致血小板减少，在诊断前对疑似ITP患者进行全面评估。诊断要点包括：
- 详细询问病史及细致体检；
- 至少连续2次血常规检查示血小板计数减少，外周血涂片镜检查血细胞形态无明显异常；
- 脾脏一般不增大；
- ITP患者骨髓细胞形态学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍；
- 须排除其他继发性血小板减少症；
- 进行诊断ITP的特殊实验室检查；
- 进行出血程度分级评估。
ITP诊断流程
目前，成人ITP诊断和治疗流程也有了更新。在2020版中华医学会ITP诊疗流程的基础上，侯明教授也提出了新的2023版ITP诊疗流程[1]：
在2023版ITP诊疗流程图中，将治疗分为紧急治疗、一线治疗与后续治疗。
一、紧急治疗：
当ITP患者存在危及生命出血或需要急症手术，应迅速提升血小板至安全水平时，需进行紧急治疗。
➢可单用或联合应用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）1g/kg/d×1～2d、甲泼尼龙1000mg/d×3d和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）进行治疗；
➢可通过血小板输注进行治疗；
➢在IVIg及激素无效、血小板输注无效时，应考虑应用促血小板生成药物；
➢其他治疗措施还包括急症脾切除、控制高血压、口服避孕药控制月经过多、停用抗血小板药物等；
➢情况紧急时可用rh-FVIIa进行紧急止血。
二、一线治疗：
糖皮质激素与静脉输注丙种球蛋白（IVIg）的一线治疗地位仍不可撼动。
➢糖皮质激素治疗可单用大剂量地塞米松（40mg/d×4d，1-2周期）以及泼尼松[剂量1.0mg/（kg·d）×14d，最大剂量80mg/d，2-3周后减量，6周内停用（最长8周）]，二者相比，大剂量地塞米松起效更快、完全缓解率更高，安全性也更好[2]。还可大剂量地塞米松与其他药物联合进行治疗，最新进展显示一线联合治疗模式可提高长期疗效。
大剂量地塞米松联合用药方案（HD-DXM+X）
新诊断ITP患者初治有效率高，但易复发，约60%～70%的患者会进展为持续性或慢性ITP。而此类初始一线治疗失败的患者需进行后续治疗，使患者血小板达安全值>30×109/L，减少毒副作用。
后续治疗可分为药物治疗和手术治疗。药物治疗包括证据明确的药物，如TPO受体激动剂、利妥昔单抗、福他替尼，此外还有其他治疗药物以及正在进行临床试验的药物；除了药物治疗，还可通过脾切除术进行治疗。
- 证据明确的药物
➢TPO受体激动剂：在TPO受体激动剂的应用过程中，需定期检测不良反应并及时进行管理，若血小板水平波动，可换用其他种类的TPO-RA。减量与停药需注意时机和方法，减停期间需密切监测，若病情复发可尝试重启TPO-RA。
➢利妥昔单抗：标准剂量为375mg/m2/周×4周，小剂量为100mg/周×4周或单剂量375mg/m2，标准剂量利妥昔单抗治疗慢性ITP激素无效患者的有效率与脾切除术相当。利妥昔单抗可能会诱发慢性B细胞衰竭、低γ球蛋白血症、迟发中性粒细胞减少症和进行性多灶性白质脑病，可能增加HBV再激活风险，还可能减弱对某些疫苗的免疫反应。Meta分析表明，利妥昔单抗与其他治疗药物联用可提高其有效率。
利妥昔单抗不同用法比较[4]
➢福他替尼：福他替尼经批准用于其他治疗无效的慢性ITP患者，起始剂量为100mg，每日2次，反应不足的患者可增加至150mg，每日2次。研究显示，福他替尼在难治性ITP患者中的整体有效率约为43%，中位至缓解时间为15天。常见不良反应为高血压、腹泻、恶心和转氨酶升高，一般为轻度至中度，发生率约30%。若用药12周仍无效，应停药。
2.其他治疗药物
后续治疗的其他药物还包括氨苯砜、霉酚酸酯、羟氯喹、硫唑嘌呤、环孢素、达那唑。
其他治疗药物及疗效[5]
- 临床试验药物
目前正在进行临床试验的药物包括BTK抑制剂、FcRn靶向单抗、C1s靶向单抗、HMPL-523等。
跟着石艳教授捋清ITP诊疗新思路，再回到开头的三个病例，下一步的诊断与治疗流程，你有想法了吗？
参考文献：
[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中华血液学杂志, 2020, 41(8): 617-623；2. .Liu XG, Hou Y, Hou M. J Hematol Oncol. 2023 Jan 19;16(1):4.
[2] Wei Y, et al. Blood. 2016
[3] Peng J, et al. JTH. 2014
[4] 1. Zaja F , et al. Eur J Haematol. 2010 ; 2. Ni X, et al. Am J Hematol. 2022
[5] Choi PY, Merriman E, Bennett A, Enjeti AK, et al. Med J Aust. 2022 Jan 17;216(1):43-52.
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